En la temporada 1999/2000 la UEFA amplió a 32 el número de equipos participantes en la competición, tanto en las rondas previas como en la fase final. Ese año se enfrentaron en la final de Saint-Denis (París), por primera vez en la historia de la competición, dos equipos del mismo país: el Real Madrid y el Valencia CF, equipo que alcanzó la final por primera vez. Esa final fue ganada el Real Madrid al imponerse por tres tantos a cero, con goles de Fernando Morientes, Steve McManaman y Raúl.
En la temporada siguiente el Valencia CF volvió a jugar la final, esta vez en el estadio Giuseppe Meazza de Milán, perdiendo de nuevo. Esta vez el verdugo fue el Bayern de Múnich, que se impuso en la tanda de penaltis por cinco goles a cuatro. El partido había terminado 1-1 con goles de Gaizka Mendieta y Stefan Effenberg, ambos de pena máxima. El héroe de los penaltis fue el portero alemán Oliver Kahn, quien detuvo de forma genial tres tiros, uno más difícil que el otro.
En 2002 el Real Madrid volvió a proclamarse campeón, en el estadio Hampden Park de Glasgow, venciendo por un marcador de 2-1 al Bayer Leverkusen, consiguiendo así su novena Copa de Europa. En este partido se produjo el famosísimo gol de volea de Zinedine Zidane con el que el Real Madrid consiguió el triunfo. Los anteriores habían sido de Raúl y de Lucio, quien había empatado transitoriamente de cabeza.
En la temporada siguiente dos equipos italianos se enfrentaron en la final disputada en Old Trafford (Mánchester): el AC Milan y la Juventus FC, quien disputaba su cuarta final en 8 años. El partido se lo llevó el conjunto rossonero, que ganó gracias a la dramática tanda de penaltis tras el 0-0 en los 120 minutos reglamentarios.
En 2004 el FC Porto se hizo con el título, en el Arena AufSchalke de Gelsenkirchen, al derrotar al AS Mónaco (debutante en una final) por 3 goles a cero, los cuales fueron marcados por Carlos Alberto, Deco y Dmitri Alenichev. El guardameta italiano Flavio Roma tuvo una deprimente actuación en los dos últimos tantos.
En la temporada 2004/05 se enfrentaron en la final del estadio Olímpico Ataturk de Estambul el Liverpool FC y el AC Milan. El partido empezó con tres goles del equipo italiano, obra de Paolo Maldini (convirtiéndose en el jugador más veterano en marcar y también marcando el gol más rápido en una final de Liga de Campeones) y de Hernán Crespo (2 veces). Pero el conjunto inglés entrenado por Rafael Benítez logró una gigantesca proeza y consiguió empatar el partido con goles de Steven Gerrard (de cabeza), Vladimír Šmicer y Xabi Alonso y forzar la prórroga. Al final el Liverpool FC se impuso en la tanda de penaltis gracias a las paradas del meta polaco Jerzy Dudek.
En 2006, en la final jugada en el estadio de Saint-Denis de París, el FC Barcelona remontó un 0-1 tras ir perdiendo contra el Arsenal FC; el gol de Sol Campbell de cabeza adelantaba al equipo inglés, pero Eto'o y Belletti dieron la vuelta al marcador, consiguiendo que el FC Barcelona ganara su segunda Copa de Europa dejando un marcador de 2-1. En este partido se produjo la primera expulsión en una final de Liga de Campeones, la del portero alemán de los gunners, Jens Lehmann.
Dos años después de la final de Estambul, el AC Milan se tomó la revancha frente al Liverpool FC, al ganarle la final disputada en el Estadio Olímpico de Atenas por 2-1, habiendo recortado distancias el club inglés en el minuto 88 a través de Dirk Kuyt. Filippo Inzaghi fue el autor de los dos goles del club italiano que se adjudicó su séptima Copa de Campeones en una temporada marcada por el escándalo del Calciopoli en la liga italiana, que a punto estuvo de costarle al equipo lombardo su participación en la Liga de Campeones.
En la temporada 2007-08, el Manchester United venció al Chelsea FC la primera final de la competición entre equipos ingleses, jugada en el Estadio Olímpico Luzhniki en Moscú, Rusia. Después de empatar 1-1 en el tiempo reglamentario con goles de Cristiano Ronaldo a los 26 minutos para los "Reds Devils" y Frank Lampard a los 45 para los "Blues", el empate continuó hasta el final del tiempo reglamentario y la prórroga, decidiéndose el campeón desde los 11 metros. El Manchester ganó por 6-5 en una agónica tanda de penaltis en la que un resbalón de John Terry en el lanzamiento que pudo haber dado el título al equipo londinense hizo inútil el rechace de Petr Čech en el disparo de Ronaldo. El holandés Edwin van der Sar desvió la trayectoria del tiro decisivo de Nicolas Anelka, y el equipo entrenado por Alex Ferguson se proclamó campeón de Europa por tercera vez en su historia.
El ManU repitió final al año siguiente, en el Estadio Olímpico de Roma, en esta ocasión frentre al FC Barcelona, en un encuentro muy esperado por lo que suponía enfrentar a dos de los jugadores más en forma del momento, el argentino Lionel Messi y el portugués Cristiano Ronaldo. El Barça completó su triplete (Liga de Campeones, Liga española y Copa del Rey) al derrotar al conjunto inglés por 2-0, con goles de Samuel Eto'o y el propio Messi, impidiendo al Manchester ser el primer equipo en ganar la competición dos años seguidos en la época de la Liga de Campeones.